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抗结核药物的研究进展

发布时间: 2018-01-04 10:11:17 点击量:7921

  抗(kang)结(jie)(jie)核(he)药物是(shi)(shi)结(jie)(jie)核(he)病化学(xue)治(zhi)疗(liao)(liao)(简称化疗(liao)(liao))的(de)基础(chu),而结(jie)(jie)核(he)病的(de)化学(xue)治(zhi)疗(liao)(liao)是(shi)(shi)人类控(kong)制(zhi)结(jie)(jie)核(he)病的(de)主(zhu)要(yao)手(shou)段。结(jie)(jie)核(he)病化疗(liao)(liao)的(de)出现(xian)使结(jie)(jie)核(he)病的(de)控(kong)制(zhi)有了(le)划时代(dai)的(de)改变,全(quan)球结(jie)(jie)核(he)病疫情由(you)此得以迅(xun)速(su)下降。最早出现(xian)的(de)有效抗(kang)结(jie)(jie)核(he)药物当(dang)数链(lian)霉素(su)(SM)。它发现(xian)于(yu)20世纪(ji)40年代,当时单用SM治疗肺结核23个月后就(jiu)可使临床(chuang)症状和X线影像得以改(gai)善,并可暂获痰菌阴转。对氨水杨酸(PAS)被应用于(yu)临床后发(fa)现(xian),SMPAS的治疗效果优于单一用药(yao)(yao),而(er)且可以防(fang)止结核分(fen)支杆菌产生(sheng)耐药(yao)(yao)性(xing)[1]。发明异(yi)烟(yan)肼(INH)后,有人单用INH和联用(yong)INH+PAS或(huo)SM进行对比治疗试验,再一次证明(ming)了联合(he)用药的优势[2]。于是(shi)在此基(ji)础上(shang)产生(sheng)了著(zhu)名的结核(he)病标准化(hua)疗方案(an),即SM+INH+PAS,疗程(cheng)18个月(yue)~2年(nian),并可(ke)根据(ju)药源和(he)患者的耐受性将PAS替换为(wei)乙胺(an)丁醇(EMB)或氨硫脲(TB1),俗称老三(san)化3]。70年(nian)代随着利(li)福平(RFP)在(zai)临(lin)床上的应用以及(ji)对吡嗪酰胺(PZA)的(de)(de)(de)重新认识,在(zai)经(jing)过大量的(de)(de)(de)实(shi)验(yan)后,短程化疗成(cheng)为(wei)结(jie)核(he)病治疗的(de)(de)(de)最大热点,并取得了令人瞩目的(de)(de)(de)成(cheng)就[45]。当人(ren)类迈入2000年的(de)今天,抗结核(he)药物(wu)的(de)研究已经获得(de)了(le)更进一(yi)步的(de)发(fa)展(zhan),其中最引人注(zhu)目的(de)主要是利福霉(mei)素和(he)氟喹诺酮这两大类(lei)药物(wu),尤(you)以(yi)后者更为突出(chu)。

  一、利福霉素类

  在结核病(bing)的化疗史上,利福霉素类药物的研究(jiu)一直十分活跃。随着RFP的发现(xian),世(shi)界各国出现(xian)了研制本类新衍生(sheng)物的浪潮,相继(ji)产生(sheng)了数个(ge)具有(you)抗结核活性的利福(fu)霉素衍生(sheng)物,但杀菌效果都不如(ru)RFPRFP仍是利(li)福霉素类(lei)药物(wu)中(zhong)最经典的抗结(jie)核药物(wu)。

  1.利(li)福布丁(ding)(rifabutinRFBRBU):RBU对(dui)RFP敏感(gan)菌的(de)最低抑菌浓度(MIC)是低的(<0.06 μg/ml),而对RFP耐(nai)药菌(jun)株(zhu)的(de)MIC明显增高(0.2516.0 μg/ml)。此结果(guo)显示RFPRBU存在(zai)交(jiao)叉耐药;这(zhei)么宽的MIC范围,又提(ti)示RFP耐药(yao)菌(jun)株(zhu)对RBU有不同程度(du)的敏感(gan)性,敏感(gan)比例高达31%。在MIC<0.5 μg/ml的结核分支杆菌株,或(huo)许可(ke)把RBU考虑为中度(du)敏(min)感[6]。RBU的亲(qin)脂性、透过(guo)细胞壁和干扰DNA生物合(he)成(cheng)的(de)能力(li)高于(yu)RFP,使(shi)之能够(gou)集中分布(bu)在巨噬(shi)细胞内而具有(you)较强的活性。

  RBU也有其不足(zu)之(zhi)处。如(ru)RBU的早(zao)期杀菌(jun)作用不如RFP7],可能与其(qi)血浆浓度低有关。有研究(jiu)结果表(biao)明(ming),RBU口服剂量300 mg 4 h后(hou)的峰值浓度仅为0.49 μg/ml,比同剂量RFP的(de)峰(feng)值约低10倍(bei)。究其原因(yin),可能与RBU的口(kou)服生物利用度和(he)血清蛋白结合率均低有关(guan),前者只有12%20%,后者仅为RFP25%   临床上已将RBU试用(yong)于不同类型(xing)的结核病人。香(xiang)港胸(xiong)腔协(xie)会的研究结果(guo)表(biao)明,在治疗同时耐INHSM和(he)RFP的结(jie)核病患者中,RBURFP的效果几(ji)乎相(xiang)等[8]。但已(yi)有研究表明,RBU对(dui)鸟分支杆菌复合群有明显的作(zuo)用(yong)。

  2.苯(ben)并恶嗪利福(fu)霉素-1648KRM-1648):苯并恶(e)嗪利福霉素-1648属于3--5-4-烷(wan)基哌(pai)嗪,为(wei)苯并恶嗪利福霉素(su)5种衍(yan)化物(wu)之一。本品比RFPMIC强(qiang)1632倍(bei)。小鼠实验结(jie)核病治(zhi)疗结(jie)果显示:单剂(ji)KRM-1648 3 mg/kg的疗效明显(xian)优于RFP 10 mg/kg,与HE联用(yong)亦(yi)比RFP+HE疗效佳。KRM-1648和其它(ta)利(li)福霉素类的交叉耐药也(ye)必然是(shi)一(yi)问题,但纲谷良一(yi)[9]认(ren)为(wei):由于KRM-1648RFP有更强(qiang)的杀(sha)菌(jun)作用,即使结核分支杆菌(jun)对RFP具耐药性(xing),本药也能发挥一定(ding)的杀菌(jun)作用。   最近芝加哥(ge)的一份动物(wu)实验研究结(jie)果表明,KRM-1648RBURFP这三种相类似的药(yao)物(wu)均对耐多药(yao)结核病(MDR-TB)无(wu)效[10]。

  3. 利福喷丁(rifapentine DL473 RPE RPT)RPT又名(ming)环(huan)戊基哌(pai)嗪利福霉素,于1976年(nian)由意(yi)大利Leptit公司首先报道(dao),我国(guo)紧(jin)跟其后于1977年就已着手研制(zhi),并(bing)在1984年应用于临床。该药(yao)为(wei)RFP的环戊衍生物,据Arioli等[11]报告,其(qi)试管(guan)中(zhong)的抗菌活力比RFP210倍。本(ben)品口(kou)服(fu)后,胃肠道吸收(shou)良好,并迅速分(fen)布(bu)(bu)到全身组(zu)织中(zhong),以肝脏(zang)为最高,其次(ci)为肾、脾(pi)、肺及心脏(zang),在脑(nao)组(zu)织中(zhong)也有分(fen)布(bu)(bu)。人口(kou)服(fu)后4 h即达血(xue)浓度(du)高峰。RPT的蛋白(bai)结合率可(ke)达98%99%,因此(ci)组织停(ting)留时(shi)间长,消除半(ban)衰期时(shi)间亦较RFP延长(zhang)45倍,是一种高(gao)效(xiao)、长效(xiao)抗结核药物(wu)。

  我国使用(yong)该药替代RFP对(dui)初、复治肺结核进(jin)行(xing)了对(dui)比(bi)研究,每周(zhou)顿(dun)服或每周(zhou)2次(ci)服(fu)用RPT 500600 mg,疗程结(jie)束(shu)时痰菌阴(yin)转(zhuan)率(lv)、病变(bian)有效(xiao)率(lv)和空洞关闭率(lv)与每日服用RFP组相比(bi),疗效一(yi)致,未见(jian)有严重的(de)(de)药(yao)物毒(du)副反(fan)应。本(ben)药(yao)不仅有满意的(de)(de)近期效果(guo),而且有可靠的(de)(de)远(yuan)期疗效[12]。由于RPT可以每(mei)周(zhou)只给药12次,全疗程总药量减少(shao),便于督导,也易为(wei)病家所接受。

  二、氟喹诺酮类(FQ

  第三(san)代氟(fu)喹诺酮(tong)类药物中有不(bu)少具有较(jiao)强的抗(kang)结核分支(zhi)杆菌(jun)(jun)活性,对非结核分支(zhi)杆菌(jun)(jun)(鸟(niao)胞分支(zhi)杆菌(jun)(jun)复合群除(chu)外)亦有作用,为(wei)临(lin)床治疗开拓(tuo)了更为(wei)广阔的前景。由于(yu)结核分支(zhi)杆菌(jun)(jun)对氟(fu)喹诺酮(tong)产生自(zi)发突变率很低,为(wei)1/106107,与其他(ta)抗结核药之(zhi)间无交叉耐药性,目前这类(lei)药物已(yi)成为耐药结核病的(de)主(zhu)要选用对象(xiang)。

  氟喹诺酮类药(yao)物(wu)的(de)主要优点是(shi)胃肠道(dao)易吸收(shou),消除半衰期较长(zhang)(zhang),组织(zhi)穿透性好,分(fen)布容(rong)积大(da),毒副作用相对较小,适(shi)合(he)于长(zhang)(zhang)程(cheng)给药(yao)。这类化(hua)合(he)物(wu)抗菌机制独(du)特,通过抑制结核分(fen)支(zhi)杆菌旋转(zhuan)酶而(er)使其(qi)DNA复(fu)制受阻,导致DNA降解及细菌死亡(wang)。氟喹诺酮(tong)在肺组(zu)织(zhi)、呼(hu)吸道粘膜组(zu)织(zhi)中有(you)蓄积(ji)性,浓度均超过结核分支杆菌的MIC。感染(ran)部位(wei)的组织浓(nong)(nong)度对血(xue)药(yao)浓(nong)(nong)度的比(bi)值较(jiao)正常组织中(zhong)高,在(zai)痰(tan)、支(zhi)气管粘膜、肺(fei)等组织的药(yao)浓(nong)(nong)度/血清浓度为2或更高,显示了(le)对(dui)肺结(jie)核的强大治疗(liao)作用。

  1.氧(yang)氟沙星(xing)(ofloxacin OFLX):OFLX对结核(he)分(fen)支杆菌(jun)的(de)MIC0.52 μg/ml,最低杀菌浓度(MBC)为12 μg/ml,在下(xia)呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。OFLX有(you)在巨(ju)噬细(xi)胞(bao)内(nei)聚(ju)积(ji)的趋势,在巨(ju)噬细(xi)胞(bao)中具有(you)与细(xi)胞(bao)外十(shi)分相(xiang)近的MIC,与PZA在巨噬细胞中产生协同作(zuo)用。OFLX与其他抗(kang)结(jie)核药之间(jian)既无(wu)协同(tong)作用也无(wu)拮抗(kang)作用,可能为相加(jia)作用[13]。

  OFLX的临床应(ying)用(yong)已有(you)若(ruo)干报道,尽管人体(ti)耐(nai)受量仅(jin)有(you)中等(deng)程(cheng)度抗结核(he)作(zuo)用(yong),但(dan)不论对鼠(shu)实(shi)验结核(he)或人结核(he)病(bing)治疗(liao)均有(you)肯(ken)定(ding)疗(liao)效。现(xian)在香港将OFLX与其(qi)它(ta)可(ke)供使用的配(pei)伍药(yao)一起,常(chang)规用于少数耐多(duo)药(yao)的慢性(xing)肺结(jie)核(he)病人[8]。

  我院采用含有OFLX的化疗方案治疗耐(nai)多(duo)药(yao)肺结核,获(huo)得了痰(tan)菌(jun)培(pei)养2个(ge)月阴(yin)转率(lv)50%3个月62%以(yi)及6个月75%的(de)可观效果。厂家推荐的(de)用于治疗严重呼吸道(dao)感染的(de)剂量为400 mg 2/日。有人对22例单用OFLX 300 mg/d800 mg/d治疗,持续9个月到1年(nian),所有(you)病人耐(nai)受良好,并(bing)显示较(jiao)大的剂量(liang)效果(guo)较(jiao)好[6]。多次用药后,血清(qing)或各种体(ti)液中(zhong)无临床上明(ming)显的(de)蓄(xu)积作用,有利(li)于肺结核的(de)长程(cheng)治疗。人体(ti)对OFLX的最(zui)大耐受量为800 mg/d,我院(yuan)选择的(de)经验(yan)剂量为(wei)300 mg 2/日(ri)。

  2.环丙沙星(ciprofloxacinCPLX CIP):CIP对结核分支杆菌的MIC和(he)MBCOFLX相(xiang)似,具有(you)(you)很(hen)好的抗菌活性,但由(you)于有(you)(you)人认为(wei)该药(yao)在试(shi)管内和RFP一起应用(yong)有(you)拮抗作用(yong),所以临床应用(yong)的报(bao)道也还不多。CIP因胃肠(chang)吸收(shou)差(cha),生物利用(yong)度只(zhi)有(you)50%~70%,体(ti)内(nei)抗结核活性弱于OFLX。基于上述(shu)因素,OFLX被更(geng)多地用于耐药结核病(bing)。

  3.左氟沙星(levofloxacin DR-3355 S-OFLX LVFX):1986年(nian)开(kai)发的LVFXOFLX的光学活(huo)性(xing)L型异构体,抗(kang)菌活性要(yao)比D型(xing)异(yi)构(gou)体大8128倍。在7H11培(pei)养基中(zhong),LVFX抗结核分支杆菌的(de)MIC50MIC90均为(wei)0.78 μg/ml。在(zai)7H12培养基(ji)中对敏(min)感菌(jun)及耐药菌(jun)的MIC0.251 μg/mlMBC1 μg/ml,),比OFLX1倍。与OFLX一样,LVFX亦好聚(ju)集于巨噬细(xi)胞内,其MIC0.5 μg/mlMBC2 μg/ml),抗结核分支杆菌(jun)的活(huo)性也是OFLX2倍。两者之(zhi)间之(zhi)所以(yi)产(chan)生这(zhei)样的差异,可(ke)能(neng)与它们抗(kang)DNA旋转酶的活性不同有关[14]。

  LVFX口服(fu)吸收迅(xun)速(su),服(fu)药后(hou)1 h血药浓度(du)达3.27 μg/ml,达(da)峰时间(1.05±0.17 h。服用LVFX 4 h后(hou)痰中药物浓度平均4.44 μg/ml,高于(yu)同期(qi)平均血液药物(wu)浓(nong)度1.89 μg/ml,证(zheng)明(ming)本(ben)品在(zai)体内吸(xi)收(shou)后渗透(tou)入支(zhi)气管-肺屏(ping)障的(de)浓度极(ji)高。而且(qie),该药(yao)的(de)副反应发生率只有2.77%LVFX良(liang)好的(de)抗菌活性、优良(liang)的(de)药(yao)物动力学和较高(gao)的(de)安全(quan)性以及与其(qi)他抗结核药(yao)间的(de)协同作用[15],使LVFX正逐步替代OFLX而(er)成(cheng)为MDR-TB的主(zhu)要治疗(liao)药物。

  4.司氟沙星 (sparfloxacin AT-4140 SPFX) 与洛美沙星(lomefloxacin LMLX):SPFX是现行(xing)氟喹诺酮(tong)类(lei)中抗(kang)结核分支杆菌活性较高的品种。SPFXMIC0.25 μg/mlMBC 0.5 μg/ml,较OFLXCIP24倍(bei),亦优于LVFX。采(cai)用(yong)SPFX 50 mg/kg(仅(jin)相(xiang)当于OFLX1/6)就完全能(neng)够(gou)控制鼠结核(he)病,临(lin)床(chuang)上(shang)为达到(dao)最佳治(zhi)疗(liao)结核(he)的效果,宜采用400 mg/d。但SPFX对脑脊液的渗透有限,单(dan)次(ci)口服(fu)200 mg后脑脊液中的(de)药物浓度分别低(di)于0.10.4 mg/L

  LMLX对(dui)结核(he)分支杆菌亦具有活性,但(dan)弱于对(dui)其它(ta)革(ge)兰(lan)阴(yin)性菌和阳性菌的活性。用于抗结核(he)的剂(ji)量为400 mg 2/日,如治疗超过一个(ge)月的患者可改为(wei)400 mg 1/日。Primak等对43例初治(zhi)肺结核用本药或(huo)RFP联用其它抗结核药进行疗效对比,3个月的痰(tan)菌阴转(zhuan)率不逊于RFP组。

  SPFXLMLX和氟罗沙星(xing)(fleroxacin)一样,因光毒性,使(shi)其在(zai)临(lin)床上(shang)的(de)应用受到一定限制。

  5. 莫西沙星(moxifloxacin MXFX Bay12-8039):MXFX因附加的甲基侧链可增(zeng)加抗菌(jun)活性,属第三代喹诺酮药物。对结核分支杆(gan)菌(jun)的MIC为(wei)0.25 mg/L,虽体外(wai)活性大致与SPFX和克林沙星(clinafloxacin)相当(dang);体内(nei)如在鼠实验结核中,克(ke)林沙星无活(huo)性,而MXFX的杀(sha)菌力(li)较(jiao)SPFX更(geng)高[16]。MXFX对(dui)治疗结核具(ju)有一定的开(kai)发潜力。

  尽管(guan)上述氟喹诺酮类药物具有较好的抗结核作用,但无(wu)论如(ru)何也不(bu)能(neng)和RFP相提并论[17]。由于氟(fu)喹诺酮类(lei)药物(wu)影响年幼动物(wu)的软骨发(fa)育(yu),对儿(er)童(tong)和孕妇的安全(quan)性至今尚无定(ding)论,原则上(shang)暂不考虑用于这二类(lei)人群。

  三(san)、吡嗪酰胺

  PZA是一(yi)种传统的抗(kang)结(jie)核药(yao)物,后来对它的杀菌(jun)作用又有了新(xin)的认(ren)识(shi)。根据Mitchison18]的新推论,虽治疗开始时病灶内大多(duo)数细菌(jun)存在于细胞外,但(dan)当其(qi)中某些(xie)菌(jun)引起炎(yan)症(zheng)反(fan)应使pH下降,部分细(xi)菌生长受(shou)抑制,此时(shi)PZAINH更(geng)具杀菌作(zuo)用。所以在短程化疗开始的2个月中加用PZA是必需的,可以(yi)达(da)到很高、几乎无复发(fa)的治愈率。目前(qian)国外(wai)正在研制新的吡嗪酸类衍化物[20]。

  四、氨基糖苷(gan)类

  1.阿(a)米卡星(xing)(amikacinAMK):卡那霉素由于它的毒性不(bu)适合于长期抗(kang)结核治(zhi)疗,已逐渐被(bei)AMK所替代。AMK在试管中对结(jie)(jie)核分(fen)支杆菌是一种(zhong)高效杀菌药,对大多数结(jie)(jie)核分(fen)支杆菌的MIC约(yue)为48 μg/ml。肌注(zhu)7.5 mg/kg(相当于0.375 g/50 kg),1 h后平均血的峰(feng)浓(nong)度(Cmax)为21 μg/ml。美国胸科学会(hui)(ATS)介绍的肌注和静(jing)脉(mai)滴(di)注的剂量均为15 mg/kg6 ,并将AMK列入治疗(liao)MDR-TB的主要药物中。

  尽管AMK的耳(er)毒性低于卡(ka)那(nei)霉素,但在条件(jian)许可(ke)的情(qing)况下(xia),应监测该(gai)药(yao)的血浓度(du)以确保剂量足够但不过(guo)高(gao)。具(ju)体做法可(ke)考虑每月测定(ding)一次高(gao)峰(feng)血液药(yao)物(wu)浓度(du),推荐(jian)峰(feng)浓度(du)(静脉注射(she)30 min后(hou),肌(ji)肉注射60 min后)为(wei)3545 μg/ml,可(ke)据此进行剂量调(diao)节。如果患者(zhe)年龄在60岁或以上时,需慎用,因为AMK对年老患者的(de)肾(shen)脏和第八对听神(shen)经的(de)毒性较大(da)。

  2.巴(ba)龙霉素(su)(paromomycin):巴(ba)龙霉素是从链霉菌(streptomyces rimosus)的(de)(de)培养(yang)液中(zhong)获得的(de)(de)一种氨基糖苷类(lei)药物,有研究认为(wei)它具(ju)有抗结核作用[19]。Bates20]则将其作为(wei)一(yi)种新的抗结核药物,并用(yong)于MDR-TB

  五、多肽(tai)类,结核(he)放线(xian)菌(jun)素-Ntuberactinomycin-NTUM-N;enviomycinEVM

  结核放(fang)线菌素-N的抗结核作用相当于卡那霉素的1/2,它的优(you)点是对肾脏和听(ting)力损(sun)害比紫霉素(su)和卡那霉素(su)低。鉴于此药对耐SM或(huo)KM菌株有效,可用于复治方案。常用剂(ji)量为1 g/d,肌肉注射,疗程不超过(guo)3个月(yue)。上海市肺(fei)科医院临床应用的(de)结果表明,密切观察下肌肉注射结核(he)放线菌素-N 1 g/d 14个月,未(wei)观察到明显的药(yao)物副反应。

  六、氨硫脲衍(yan)生物

  较(jiao)引人注目的是2-乙酰喹啉N4吡(bi)咯烷氨硫脲,MIC0.6 μg/ml,优于TB1。国(guo)内(nei)单菊生等报(bao)告的15种氨硫脲衍生物有(you)4种具(ju)体(ti)外抗(kang)结(jie)核分支(zhi)杆菌作用,MIC范围(wei)在0.7812.5 μg/ml之(zhi)间,其(qi)中以乙烯基甲基甲酮(tong)缩TB1对小鼠实验性结核病的(de)疗效为著。

  七、吩嗪类(lei)

  这是一类用于(yu)麻风(feng)病的药(yao)物,近年来也开始试用于(yu)耐药(yao)结核病,其中对氯法齐明(ming)(氯苯吩嗪, clofazimine CFM B663)的研(yan)究最(zui)多[21]。CFM是一(yi)种吩嗪染料,通过与(yu)分(fen)支杆菌的DNA结合抑制转录而(er)产生抑制分(fen)支(zhi)杆(gan)菌生长的效(xiao)果(guo),对结核分(fen)支(zhi)杆(gan)菌和牛分(fen)支(zhi)杆(gan)菌的MIC0.10.33 μg/ml。一般起(qi)始剂(ji)量为200300 mg/d,当(dang)组织饱和(皮肤(fu)染色(se))时减为100 mg/d。它(ta)的另外一(yi)个(ge)重要作用是与(yu)β干扰素合用,可以恢(hui)复由结核分支杆(gan)菌25片段引起的(de)(de)细(xi)胞吞(tun)噬和杀(sha)菌活性的(de)(de)抑制(zhi)作用(yong),从而成(cheng)为吞(tun)噬细(xi)胞的(de)(de)激发剂,属于免疫治疗的(de)(de)一部分(fen),已经(jing)超出了(le)单纯化疗的(de)(de)范畴[22]。CFM可引起严(yan)重(zhong)威(wei)胁生命的腹(fu)痛和器官损害,应予以(yi)高度(du)重(zhong)视(shi)[23]。

  有人报(bao)道,在(zai)11个吩嗪类似(si)物(wu)中有(you)5个体(ti)外抗(kang)结核分支杆菌活性(xing)等于或优于CFMMIC90≤1.0 μg/ml),其中(zhong)以B4157最(zui)强(MIC900.12 μg/ml),但仍在(zai)进一步研究之中[21]。

  八、β内酰(xian)胺酶抗生素和(he)β内酰胺酶抑制剂

  结核(he)分(fen)支杆菌也产生β内酰(xian)胺酶,但β内酰(xian)胺酶(mei)抑制剂(ji)如(ru)克(ke)拉(la)维(wei)酸、舒巴坦(tan)在(zai)单(dan)用时并不(bu)能抑制结(jie)核分支杆(gan)菌的(de)生长,而是通(tong)过抑制β内酰胺,使β内酰胺(an)酶类抗生素免遭破坏(huai)[24]。当β内(nei)酰(xian)胺酶抑制(zhi)剂与不耐酶的(de)广谱半合成(cheng)青(qing)(qing)霉素(su)联(lian)合使用(yong)时,能大大增强这类青(qing)(qing)霉素(su)的(de)抗结核分支杆菌作用(yong)。其中的(de)最佳联(lian)用(yong)当(dang)数氨苄西林(lin)或阿莫西林(lin)与克拉维酸的(de)等(deng)摩尔复合剂[25]。一(yi)项27株(zhu)结(jie)核分支杆菌的(de)试管实验结(jie)果显(xian)示,阿莫西林单用时(shi)的(de)MIC>32 mg/L,而与克拉维酸(suan)联用时MIC下(xia)降(jiang)至(zhi)411 mg/L,效果增加了27倍。这类代(dai)表性(xing)的复合剂有阿莫(mo)西林-克拉维酸(奥格(ge)孟汀,augmentin),氨苄西林-克(ke)拉(la)维酸和(he)替卡西林-克拉维酸(suan)(特(te)美(mei)汀,timentin)[26]。值得注意的是,氨(an)苄西(xi)林加丙磺舒远远高于氨(an)苄西(xi)林与(yu)克拉(la)维酸联用时对结核(he)分支杆菌的MIC90。如单用氨苄西林口服3.5 g后(hou)的血清(qing)峰值为1822 mg/L,加用1 g丙磺舒后(hou)可上(shang)升至2535 mg/L

  由于β内酰胺酶(mei)类抗生素(su)很难穿透哺(bu)乳(ru)动物的(de)细(xi)胞膜而进入细(xi)胞内,有可(ke)能限(xian)制这(zhei)类药(yao)物抗结(jie)核(he)治疗的(de)效果[27]。目前(qian),这类药(yao)物的抗(kang)结核研(yan)究还限于实验阶段。

  九、新大环内酯类

  本类抗结(jie)核分支杆菌(jun)作用最强的是罗红霉素(su)(roxithromycin RXM RU-28965),与INH或(huo)RFP合用时(shi)有协同(tong)作用。其它还有甲红(hong)霉素(克拉霉素,clarithromycin CAM A-56268)和阿齐霉素(azithromycin AZM CP-62933),主要用于非结核分支杆菌病的治疗[28]。

  十、硝基咪(mi)唑类

  近年来的(de)研究(jiu)认为,5-硝(xiao)基(ji)咪唑(zuo)衍(yan)生物作(zuo)为(wei)新(xin)的(de)抗结核药(yao)物具有相当好(hao)的(de)开(kai)发前景。此类药(yao)物中的(de)CGI-17341最(zui)具(ju)代表性,体外抗结核(he)分支杆菌活性优于SM,可与INHRFP相(xiang)比拟,对结核(he)分支杆菌的敏感菌株的MIC0.10.3 μg/ml。实验(yan)动物中该药对感染结核分支杆菌小鼠的半数有(you)效量(ED50)7.7 mg/kg,而(er)INHRFP的半数有效量分(fen)别(bie)为3.04(1.674.7)和(he)4.813.56.69 mg/kg。其(qi)疗效与剂量(liang)显著(zhu)相关,204080 mg/kg的生存时(shi)间(jian)分(fen)别为(30.9±1.9 d、(43.5±4.24 d和(61.3±3.9 d。但是,5-硝基(ji)咪唑衍生物的抗结核(he)研究尚未(wei)应(ying)用于临床。

  十一、吩噻嗪(qin)类

  吩噻(sai)嗪类中(zhong)的氯(lv)丙(bing)嗪在(zai)早期的文(wen)献中(zhong)报告能改善(shan)临床结核病,其浓(nong)度(du)为0.233.6 μg/ml时能(neng)抑(yi)制(zhi)巨噬(shi)细(xi)胞内结核分支杆菌,并增强(qiang)SMINHPZARFPRBU对抗细(xi)胞内结核分支杆菌的作用,该类(lei)药(yao)物中的哌嗪(qin)衍生(sheng)物三氟拉嗪(qin)(triluoperazine),也有(you)与之(zhi)相类(lei)似的效果。

  十(shi)二、复合制剂

  抗结核药(yao)物复(fu)合(he)(he)(he)制(zhi)剂(ji)的研制(zhi)主要(yao)是为了(le)提(ti)高(gao)病人的依从(cong)性和增(zeng)加药(yao)物的杀(sha)(sha)菌效(xiao)果。复(fu)合(he)(he)(he)制(zhi)剂(ji)有杀(sha)(sha)菌剂(ji)与(yu)抑菌剂(ji)、杀(sha)(sha)菌剂(ji)与(yu)增(zeng)效(xiao)剂(ji)等多(duo)种形式,一(yi)般(ban)是两(liang)药(yao)复(fu)合(he)(he)(he),也有三药(yao)复(fu)合(he)(he)(he)的情(qing)况。部分复(fu)合(he)(he)(he)制(zhi)剂(ji)的药(yao)效(xiao)仅(jin)仅(jin)是单(dan)药(yao)累加效(xiao)应,目的是提(ti)高(gao)病人的依从(cong)性;另一(yi)部分则不(bu)仅(jin)提(ti)高(gao)了(le)依从(cong)性,也起到了(le)增(zeng)进药(yao)物疗效(xiao)的作用。

  在众多复合剂中,力排肺疾(Dipasic)是(shi)最为成功(gong)的一个品种,它(ta)以(yi)特殊方法将INHPAS分子化学结(jie)(jie)合。动物实验结(jie)(jie)果显示,力(li)排(pai)肺疾较同剂量(liang)INH的效果高5倍,亦明显高于以物理方式混合的INH加(jia)PAS,而(er)且毒性(xing)低(di)、耐受性(xing)良好、容易服(fu)用、耐药发生率(lv)低(di)。近年来,国(guo)内已开始自行生产这类制剂,如结核清、百(bai)生肼、力(li)康结核片和力(li)克肺疾等。

  力排肺疾的临(lin)床应用(yong)有两大趋(qu)势,一是用(yong)于耐药结(jie)核(he)病,二是用(yong)于轻型儿童结(jie)核(he)病。用(yong)于耐药结(jie)核(he)病的理论依据是:自从短(duan)程化疗(liao)问世以(yi)来,临(lin)床上已(yi)很少(shao)使用(yong)PAS,可望结核分支杆菌对PAS有较好(hao)的敏感性;再就是(shi)二药分子化(hua)学(xue)结(jie)合(he)而产(chan)生的增效结(jie)果(guo)。力排肺疾服用方便,毒副反应少,更适合(he)于儿童结(jie)核(he)病(bing)患者。   其它复(fu)合剂(ji)型还有卫肺特(RifaterHRZ)和卫(wei)肺宁(RifinahHR),这些(xie)复合(he)剂只(zhi)是物(wu)(wu)理(li)性(xing)混(hun)合(he)药物(wu)(wu),本质上和组(zu)合(he)药型类似(si)。

  已有的(de)(de)研究结果表明:使用复合剂的(de)(de)头8周痰菌阴转率为(wei)87%,高于(yu)单剂联合的78%;副作(zuo)用前者为10.9%,低于后者的(de)14.6%,但也有(you)(you)副作用以前者(zhe)为高(gao)的报道;使用上复合(he)剂较单剂联合(he)更方便,有(you)(you)助于提高(gao)病人的可(ke)接(jie)受性(xing)[29]。   以上(shang)虽罗列了数大(da)类药(yao)(yao)物(wu)(wu)在抗(kang)结(jie)核研究方面的(de)进(jin)展(zhan),但应该(gai)认识到(dao)这些只不过是抗(kang)结(jie)核药(yao)(yao)物(wu)(wu)研究重新开始的(de)序幕。因开发一种新的(de)抗(kang)结(jie)核药(yao)(yao)物(wu)(wu)既需要财力和时间(jian),还要评估其(qi)在试管和临床试用的(de)效果,并(bing)非(fei)易(yi)事。从前一段时间(jian)看,由于发达国(guo)家的(de)结(jie)核病疫情已经(jing)(jing)下降(jiang),而且(qie)认为已经(jing)(jing)有(you)了有(you)效的(de)抗(kang)结(jie)核药(yao)(yao)物(wu)(wu),而发展(zhan)中(zhong)国(guo)家无能力购置昂(ang)贵的(de)药(yao)(yao)物(wu)(wu),这些都是为什(shen)么尚无治疗(liao)结(jie)核病新药(yao)(yao)问世的(de)一些理由。

  由于目前伴(ban)有(you)HIV感染的结(jie)核病(bing)(bing)发病(bing)(bing)率(lv)增加(jia)和耐多药结(jie)核分支杆菌的出现(xian),以(yi)及预(yu)料今后耐RFP菌株的(de)发生率将会增高(gao),所以导致急需迅速(su)开发新的(de)抗结核药(yao)(yao)物。抗结核新药(yao)(yao)的(de)研究,在美国(guo)、欧洲(zhou)和亚洲(zhou)的(de)实验室,已(yi)经从过去10年基本静止状态发(fa)展到(dao)一个(ge)活力相当大的时(shi)期。虽然(ran)Hansen疾病研(yan)究(jiu)实验(yan)室筛选了可(ke)能用(yong)于抗结核的近5 000种(zhong)化(hua)合物(wu),但(dan)还没有发现高质(zhi)量的化(hua)合物(wu),而且(qie)该(gai)项目(mu)的因素评估工作还需(xu)要数年之久。何况即使在实(shi)验室初步证(zheng)实(shi)有效的药物(wu),用于人(ren)体是(shi)否(fou)有效和(he)足够安全,尚(shang)待揭示,可谓任重道(dao)远。

  抗结核药物(wu)研究(jiu)除直接开发新药外,还要认识到随(sui)着靶(ba)向释药系统(tong)的(de)发展,利用(yong)脂(zhi)质体(ti)或(huo)(huo)单克隆抗体(ti)作载(zai)体(ti),使药物(wu)选择作用(yong)于靶(ba)位(wei),增加药物(wu)在(zai)病变(bian)局部或(huo)(huo)细(xi)胞(bao)内的(de)浓度,以改(gai)进(jin)疗效。文献早已报道了脂(zhi)质体(ti)包埋的(de)INHRFP对鼠实验结(jie)核病的治疗取得良(liang)好效果。有(you)人以(yi)携有(you)吞噬刺激素(tuftsin)的RFP脂(zhi)质体治(zhi)疗实验(yan)鼠结(jie)核病,每周2次,共2周,使小鼠肺(fei)脏(zang)活(huo)菌数(shu)下降的效果比游离RFP至少强(qiang)2 000倍(bei),其疗效非同一般。

  目前(qian)脂质(zhi)体(ti)虽(sui)尚无制剂(ji)(ji)上市(shi)供(gong)临床应用,但为今后提高(gao)难治性结核病的疗(liao)效、降(jiang)低(di)副反(fan)应,提供(gong)了(le)令人鼓舞的前(qian)景(jing)。由此来看,未来结核病化疗(liao)的研究重点将仍在于寻找(zhao)更为高(gao)效的杀菌剂(ji)(ji)或(和)灭菌剂(ji)(ji),进(jin)而减少服药(yao)(yao)数(shu)量和服药(yao)(yao)次数(shu)、缩(suo)短化疗(liao)疗(liao)程(cheng)、提高(gao)病人的依从性。

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